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Version préliminaire de la deuxième édition de l'EPTC (décembre 2008)

Chapitre 11

LES ESSAIS CLINIQUES

A. Aperçu

Un essai clinique est une « [r]echerche sur des sujets humains dont l’objet est soit de découvrir ou de vérifier les effets cliniques, pharmacologiques ou pharmacodynamiques d’une drogue pour usage humain, soit de déceler les incidents thérapeutiques liés à cette drogue, soit d’en étudier l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination ou soit d’en établir l’innocuité ou l’efficacité »[2].

Les essais cliniques sont le plus souvent pratiqués en recherche biomédicale et en recherche sur la santé, mais des travaux de recherche sont aussi menés dans d’autres disciplines cliniques connexes, telle la psychologie, pour évaluer des interventions, habituellement en comparant deux ou plusieurs approches. Les essais cliniques peuvent aborder des questions qui ne sont pas liées directement à un objectif thérapeutique, par exemple le rapport coût-efficacité ou le métabolisme d’un médicament, outre les questions qui visent directement à évaluer le traitement des participants à l’étude. Ils peuvent prendre la forme d’études « n de 1 » et d’essais cliniques multicentriques randomisés contrôlés. Les types et les formes d’essais cliniques comportent naturellement des différences méthodologiques, mais les principes éthiques et les procédures exposés dans la Politique peuvent être adaptés à chaque cas.

Les essais cliniques consistent habituellement en l’essai de médicaments nouveaux ou de médicaments existants pour le traitement de nouvelles applications. Pour cette raison et par souci de commodité, le présent chapitre fait principalement référence à l’essai de médicaments. Cependant, les essais cliniques portent aussi sur des instruments médicaux, des produits biologiques, radiopharmaceutiques et géniques et des produits de santé naturels, ainsi que sur des thérapies comportementales et psychologiques. Les lignes directrices présentées dans le chapitre s’appliquent aussi, s’il y a lieu, aux essais portant sur ces autres thérapies ou interventions.

Les chercheurs qui entreprennent des essais cliniques visant à appuyer une demande d’approbation à des fins de commercialisation doivent se conformer à la réglementation de Santé Canada[3] et ils devraient aussi respecter la Ligne directrice sur les bonnes pratiques cliniques de l’ICH[4], qui a été adoptée par Santé Canada, ainsi que toutes politiques ou autres lignes directrices applicables.

Le rythme accéléré auquel de nouveaux médicaments et instruments médicaux sont mis au point au Canada et le volume croissant d’essais cliniques menés dans des contextes autres que les laboratoires de recherche traditionnels, notamment les cabinets de médecins et les organisations qui font de la recherche sous contrat, obligent à faire preuve de vigilance dans le processus d’examen des essais cliniques. Les comités d’éthique de la recherche (CÉR) doivent surveiller attentivement tous les aspects de ces essais cliniques, y compris le consentement libre et éclairé, la confidentialité, la sécurité et le recrutement.

En ce qui a trait au recrutement des participants aux essais cliniques, il arrive souvent que l’on ne puisse recruter dans un délai raisonnable, à un seul établissement clinique, un nombre suffisant de participants admissibles. Il peut aussi être souhaitable de choisir des participants provenant de divers endroits pour éviter que les résultats de la recherche ne soient faussés. Ainsi, la pratique courante est que les essais cliniques se déroulent dans différents centres et que les données recueillies soient amalgamées aux fins de l’analyse. Les questions éthiques soulevées par ces essais cliniques multi-établissements sont examinées au chapitre 8 (Recherches relevant des plusieurs autorités).

B. Phases des essais cliniques

Les essais cliniques sont habituellement répartis en quatre phases, qui soulèvent chacune des questions d’éthique particulières[5].

Article 11.1 Au moment d’évaluer un protocole d’essai clinique, le comité d’éthique de la recherche devrait savoir de quelle phase il s’agit et connaître les questions d’éthique particulières qui se posent aux différentes étapes de la recherche.

Application

Phase I Dans les essais cliniques de phase I, les chercheurs mettent à l’essai, souvent pour la première fois, un médicament ou un traitement nouveau au sein d’un groupe restreint de personnes afin d’en évaluer la toxicité et d’en préciser les effets secondaires, et de déterminer un intervalle de posologie sécuritaire.

Préoccupations d’ordre éthique : Les préoccupations au sujet de l’innocuité sont particulièrement sérieuses à la phase I de la recherche parce qu’il se peut que le nouveau médicament soit administré pour la première fois à des participants humains (« essais pour la première fois chez l’humain ») et qu’il n’ait pas ou n’ait guère fait l’objet d’expériences antérieures. Les essais de phase I font souvent appel à des participants en santé qui sont rémunérés pour leur participation, quoique l’on ne procède habituellement pas ainsi dans les essais portant, par exemple, sur le cancer. La combinaison d’un risque clinique et d’un avantage clinique incertain ou peu probable et la rémunération souvent élevée qui est versée aux participants soulèvent des préoccupations éthiques touchant à la sécurité, à la sélection et au recrutement des participants, ainsi qu’au processus de consentement libre et éclairé. Par mesure de sécurité, il importe de s’assurer que le médicament est d’abord administré à un petit nombre de participants et que la posologie est augmentée en quantités clairement définies seulement après que l’on aura observé les réactions des participants à la dose initiale. La procédure de recrutement et de consentement devrait faire en sorte que les participants soient conscients de la nature expérimentale de la thérapie et qu’ils n’acceptent pas de prendre des risques qu’ils refuseraient de prendre dans d’autres circonstances si ce n’était de la rémunération qui leur est offerte.

De nos jours, les essais cliniques de phase I font de plus en plus souvent appel à des personnes souffrant de maladies précises, pour lesquelles les traitements conventionnels ont échoué. Ces études peuvent être désignées essais cliniques de phase I, mais la ligne de démarcation entre les différentes phases des essais n’est pas toujours claire. Ces études pourraient être appelées essais cliniques de phases I et II combinées, ou simplement essais cliniques de phase II (voir ci-dessous).

Phase II À la phase II, les essais cliniques visent principalement à étudier l’efficacité des nouveaux médicaments et les effets secondaires à court terme; ces essais sont menés au sein de populations dont l’état ou la maladie pourrait être traité par le médicament.

Préoccupations d’ordre éthique : Les essais cliniques de phases I et II combinées soulèvent des préoccupations d’ordre éthique particulières, car ils sont souvent menés auprès de populations pour lesquelles il n’existe plus de traitement possible. Les patients atteints d’un cancer incurable, que l’on ne peut pas soigner à l’aide des traitements traditionnels, et ceux qui ont contracté le VIH/sida en sont des exemples. Ces circonstances peuvent influer sur la perception qu’ont les patients et leur famille des avantages et des inconvénients de l’étude et sur la décision d’y participer. Les chercheurs devraient être incités à consulter le CÉR dès le début sur toute question que soulève le recrutement, le consentement ou la sécurité.

Contrairement aux essais de phases I et II combinées, les essais cliniques de phases II et III comportent souvent l’utilisation de placebos pour détecter et quantifier la toxicité et l’efficacité d’un médicament ou d’un instrument expérimental. Outre les préoccupations d’ordre éthique soulevées par les essais cliniques de phase II, le recours à des placebos dans ces études (abordé à la section G - Essais contrôlés nécessitant l’administration de placebos) signifie qu’il est particulièrement important pour les chercheurs d’évaluer et de surveiller la sécurité des participants et de s’assurer que la qualité de leur traitement n’est pas compromise par leur participation à l’étude.

Phase III Le médicament ou le traitement est administré à un vaste groupe de patients afin d’en confirmer l’efficacité, d’en étudier les effets secondaires, de le comparer aux traitements habituels et de recueillir de l’information qui permettra d’utiliser le médicament ou le traitement de façon sécuritaire. Ces études peuvent mener à la commercialisation d’un nouveau médicament au Canada ou à l’utilisation, à une autre fin, d’un médicament déjà approuvé.

Préoccupations d’ordre éthique : Le CÉR doit examiner soigneusement les essais cliniques de phase III pour s’assurer que le bien-être des patients-participants n’est pas compromis par leur affectation aléatoire à l’un ou l’autre des volets de l’étude (y compris le volet placebo), qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts dans la sélection et le recrutement des participants (voir l’article 7.4 dans le chapitre 7 - Conflits d’intérêts), que les montants versés aux chercheurs par les promoteurs sont raisonnables et qu’aucun incitatif financier sous la forme d’honoraires d’intermédiation n’est offert pour le recrutement de participants. Le CÉR devrait aussi aborder la question de l’accès continu à la thérapie expérimentale après l’essai. Si le traitement s’avère efficace et raisonnablement sécuritaire pour les participants, continuera-t-on de l’offrir? Sinon, quelle mesure prendra-t-on pour que les participants continuent de recevoir un traitement adéquat? De plus, le CÉR devrait savoir que de nombreuses normes de sécurité (mécaniques et électriques, par exemple) s’appliquent aux instruments médicaux et s’assurer que ces normes seront respectées.

Phase IV Les essais cliniques de phase IV, aussi appelés études postérieures à l’approbation de l’organisme de réglementation, portent principalement sur l’efficacité et la toxicité à long terme de médicaments déjà mis en marché. Ils peuvent aussi être conçus pour étudier l’application du traitement ou de l’intervention à différentes populations ou porter sur des questions liées à la qualité de vie.

Préoccupations d’ordre éthique : Les études de phase IV peuvent être très utiles pour évaluer l’innocuité et l’efficacité à long terme de médicaments et d’instruments déjà disponibles sur le marché. Les études aux stades antérieurs sont de durée limitée et la recherche subséquente peut permettre de déceler des effets toxiques et des interactions médicamenteuses qui ne ressortent qu’avec le temps. Cependant, dans certains cas, les essais de phase IV sont conçus pour servir principalement d’initiatives de commercialisation, c’est-à-dire pour inciter à prescrire et à continuer d’utiliser un médicament approuvé. Il se peut, par exemple, qu’un médecin reçoive d’un promoteur un montant forfaitaire par patient pour recueillir des données sur les effets secondaires d’un médicament qu’il commercialise et sa tolérance par les patients. Cependant, les modalités financières associées à ces essais risquent de compromettre l’intégrité professionnelle des médecins en influant sur les pratiques d’ordonnance et en favorisant les honoraires d’intermédiation, les pratiques de facturation abusives, une mauvaise utilisation des ressources publiques et d’autres problèmes. Les chercheurs et les CÉR doivent examiner les essais cliniques de phase IV en fonction de ces conflits possibles pour s’assurer qu’ils visent véritablement un but scientifique, qu’un consentement libre et éclairé a été donné, que les médecins-chercheurs ont l’expertise ou l’expérience requise, et que l’on règle convenablement tout conflit d’intérêts éventuel.

C. Évaluer l’innocuité et réduire le risque au minimum

Les participants à des essais cliniques sont exposés régulièrement à des médicaments ou à des instruments expérimentaux, chacun comportant des risques spécifiques. En fait, les préjudices les plus graves liés à la recherche se produisent souvent dans le cadre d’études comportant des essais cliniques.

Article 11.2 Les comités d’éthique de la recherche devraient s’assurer que les médicaments et les autres thérapies utilisés dans les essais cliniques n’exposent pas les participants humains à un risque excessif.

Application Selon le principe de l’évaluation proportionnelle (abordé au chapitre 2 - Portée et approche), les études qui comportent un plus grand risque devraient faire l’objet d’une évaluation proportionnellement plus poussée. Dans toute recherche clinique, le CÉR devrait évaluer soigneusement la recherche faite préalablement en laboratoire, sur des animaux ou sur des humains avec le médicament ou une autre thérapie, ou demander à un expert de faire une telle évaluation, pour s’assurer que le risque de préjudice lié à son utilisation est : a) justifié par les avantages que l’on pourrait éventuellement en retirer, et, b) réduit au minimum de manière appropriée.

Sur la foi de rapports faisant état de problèmes de sécurité soulevés par une étude, le CÉR peut, s’il le juge approprié, interrompre l’étude à son établissement, demander la divulgation aux participants actuels et futurs de toute information pertinente à la sécurité (voir, ci-dessous, la section D - Communication de l’information nouvelle) ou prendre toute autre mesure raisonnable pour assurer la sécurité des participants.

Surveiller la sécurité et faire rapport sur les effets indésirables

Les BPC-ICH définit l’effet indésirable comme « un signe défavorable et imprévu […], un symptôme ou une maladie associé dans le temps à l’utilisation d’un produit médical […] qui peuvent être liés ou non à l’utilisation de ce produit ». Dans le cas d’une recherche qui se déroule à un seul endroit, le chercheur principal a l’obligation de faire rapport sur tout problème de sécurité et sur toute réaction indésirable grave au CÉR local, au promoteur et aux organismes de réglementation. Lorsque des essais cliniques se déroulent à plusieurs établissements, Santé Canada et les BPC-ICH exigent que toute réaction indésirable grave imprévue subie par un participant à un des établissements soit déclarée à l’organisme de réglementation, aux chercheurs et aux comités d’éthique de la recherche de tous les établissements qui prennent part à la recherche.

En pratique, ces rapports ont posé un défi de taille à bien des CÉR parce que, souvent, ils ne précisent pas le contexte et n’offrent pas d’analyse ou d’explication claire de la signification de l’événement pour la sécurité des participants. En outre, dans de nombreux essais cliniques, les chercheurs travaillant dans un établissement n’ont pas accès à des données détaillées sur la sécurité, y compris la fréquence des événements similaires dans d’autres établissements ou les données épidémiologiques requises pour déterminer si toute réaction indésirable est vraiment inattendue. Il est donc important que des mécanismes soient mis en place pour assurer la sécurité des essais. Dans certains cas, le plan produit par le chercheur pour présenter au CÉR des données sur la sécurité et agir en conséquence peut servir à cette fin. Un autre mécanisme est le Comité indépendant de contrôle des données (CICD).

Les CICD sont des comités multidisciplinaires d’experts créés pour surveiller les essais cliniques, en particulier les essais randomisés à grande échelle aux étapes ultérieures qui se déroulent dans plusieurs établissements. Ils sont constitués de scientifiques possédant une expertise dans le domaine clinique pertinent, de statisticiens, de pharmaciens et de spécialistes en éthique. Même si le CICD présente ses constatations et ses recommandations au promoteur, il devrait agir en toute indépendance par rapport à celui-ci. Le CICD a périodiquement accès à l’ensemble des données non masquées de l’essai ainsi qu’aux rapports de vérification de la sécurité basés sur ces données provenant de tous les établissements prenant part à l’essai. À la lumière de cette information et conformément aux règles d’arrêt définies pour l’essai, le CICD peut recommander que l’étude soit interrompue pour des raisons de sécurité, d’efficacité ou de futilité. Le CICD peut aussi recommander que le promoteur modifie la procédure, les méthodes ou les formulaires de consentement afin d’assurer la sécurité des participants ainsi que la validité et la fiabilité des données recueillies.

Article 11.3 Les chercheurs devraient présenter au comité d’éthique de la recherche (CÉR) un plan acceptable de surveillance de la sécurité des participants à l’essai, y compris un plan de dépouillement, d’analyse et de présentation au CÉR des données sur la sécurité[6].

Application Les CÉR devraient s’assurer que chaque protocole d’essai clinique comporte un plan efficace pour évaluer les préoccupations en matière de sécurité et pour protéger de façon continue la sécurité des participants à la recherche. Ce plan devrait préciser que les chercheurs, les promoteurs et/ou les CICD sont tenus de présenter aux CÉR des renseignements clairs et à jour sur la sécurité des participants à un essai clinique. Ces rapports devraient être remis sans délai et renfermer de l’information sur le contexte et la signification des données présentées afin de permettre aux CÉR d’en faire une interprétation juste et une évaluation pertinente pour la protection des participants à l’essai. Dans la mesure du possible, le promoteur devrait remettre aux CÉR un rapport sur chaque réaction indésirable, accompagné d’une évaluation de sa pertinence et de sa signification pour l’essai.

Le plan de surveillance de la sécurité devrait comporter un mécanisme permettant de retirer des participants de l’étude pour des raisons de sécurité ou d’interrompre une étude ou de la modifier pour des raisons de futilité ou d’efficacité, ou si l’on constate qu’elle est non sécuritaire. Pour certains essais, on peut envisager que le chercheur assume la fonction de surveillance. Selon les circonstances particulières d’un essai, les rapports sur la sécurité peuvent être présentés annuellement ou deux fois l’an, complémentés par des avis de menace sérieuse à la sécurité des participants qui requièrent une attention immédiate. Toute information présentée au CÉR devrait s’accompagner d’une analyse de sa signification et donner suffisamment de détails sur le contexte pour permettre au CÉR d’en arriver à des conclusions utiles.

Article 11.4 Les comités d’éthique de la recherche devraient élaborer des modalités pour l’examen des rapports sur la sécurité et, subséquemment, la mise en place de mesures appropriées.

Application Pour les essais plus complexes, un CICD de l’établissement ou de l’extérieur peut être désigné afin d’offrir un mécanisme plus élaboré de surveillance de la sécurité des essais cliniques multicentriques. Le CÉR devrait s’assurer de recevoir une copie de tous les rapports et recommandations du CICD. Le CICD doit être indépendant de l’essai, et ses membres ne doivent pas être en conflit d’intérêts avec la thérapie étudiée, le promoteur de l’essai et le résultat de la recherche. Lorsqu’un CICD a été désigné pour superviser un essai clinique, sa responsabilité première consiste à faire l’examen des données sur la sécurité et à présenter des recommandations pertinentes en vue d’informer les participants au sujet des préoccupations en matière de sécurité ou de faire cesser l’essai pour des raisons de sécurité, de futilité ou d’efficacité. Même lorsqu’un CICD a été désigné, le chercheur a toujours la responsabilité de faire directement rapport au CÉR sur une réaction indésirable grave survenue à son établissement et qui pourrait nécessiter une intervention urgente du CÉR.

Équilibrer les risques

Dans le cadre des soins médicaux courants qu’ils reçoivent, les patients atteints d’une maladie grave sont souvent traités au moyen de thérapies, d’interventions ou de techniques qui comportent des risques importants. Ces patients peuvent être invités à participer à des essais cliniques.

Article 11.5 Dans les essais cliniques, lorsqu’il existe une justification scientifique et clinique appropriée, il peut être acceptable de permettre une recherche faisant appel à des interventions à risque élevé sur des patients-participants quand ce risque accru est principalement attribuable à la thérapie et non à la recherche, ou quand il se compare au risque auquel sont habituellement exposés les participants dans le cadre de leurs soins cliniques courants.

Application Certains traitements courants ou reconnus (par exemple, la chirurgie, la chimiothérapie ou la radiothérapie) comportent eux-mêmes des risques importants. Un CÉR pourra approuver une étude qui comprend de telles thérapies à risque élevé si aucune autre solution raisonnable s’offre aux patients-participants et si le risque attribuable à la recherche n’est pas plus élevé, ou s’il est seulement légèrement plus élevé, que celui auquel les participants seraient ordinairement exposés. Ce risque peut être considéré comme entrant dans l’intervalle de risque minimal pour les patients-participants puisqu’il est inhérent au traitement que reçoivent ces derniers dans le cours normal des choses. Les participants admissibles à ces études sont ceux :

  • qui sont régulièrement exposés à des traitements comportant un risque élevé similaire, dans le cadre des soins habituels qu’ils reçoivent et pour qui le bilan des risques et des avantages éventuels est favorable;
  • pour qui il n’existe aucun autre traitement raisonnablement accessible et pour qui le bilan des risques et des avantages éventuels est favorable;
  • pour qui le risque supplémentaire posé par les interventions associées à la recherche (le risque attribuable à la recherche) est minimal.

Le consentement éclairé à de telles études doit inclure une description des risques en présence et de tout autre traitement disponible, y compris l’absence de traitement. Les CÉR devraient aussi s’assurer que les participants sont informés des risques et des avantages liés à la recherche, indépendamment de ceux que comporte la thérapie indiquée (voir l’article 2.7 au chapitre 2 - Portée et approche -, qui traite du risque comparatif).

D. Communication de l’information nouvelle

Des renseignements nouveaux qui sont pertinents au consentement libre, éclairé et continu des participants à la recherche peuvent ressortir au cours d’un essai clinique. La section C traite de l’obligation qu’ont les CÉR de s’assurer que la sécurité des participants fait l’objet d’une surveillance et qu’elle est protégée. La section D décrit l’obligation qu’ont les CÉR de veiller à ce que soit divulguée rapidement toute information nouvelle, y compris de l’information au sujet de risques et des éléments de toxicité récemment découverts, pouvant influer sur la décision de participer, ou de continuer à participer, à l’essai.

Article 11.6 Les chercheurs devraient communiquer sans délai au comité d’éthique de la recherche, aux participants et aux autres organismes de réglementation ou organes consultatifs concernés toute information susceptible d’être pertinente au maintien du consentement des participants à participer à la recherche.

Les chercheurs devraient aussi communiquer toute information nouvelle aux anciens participants à la recherche lorsque cette information peut être pertinente à leur bien-être.

Application Les chercheurs devraient communiquer sans délai au CÉR et aux participants à l’essai toute information nouvelle sur l’innocuité et l’efficacité de la thérapie étudiée, les modifications importantes au protocole de l’étude et toute autre information pertinente. L’article 11.6 décrit l’obligation continue qu’a le chercheur de faire part de l’information nouvelle et pertinente provenant de l’essai clinique. Plus la nature de l’information est grave et urgente, plus elle devrait être divulguée rapidement.

L’information nouvelle doit être divulguée si elle est susceptible d’influer sur la décision des participants de continuer à participer à l’essai ou si elle est pertinente au bien-être ou au consentement libre, éclairé et continu des participants (voir les articles 2.8, 3.3, 3.4). La pertinence de l’information doit être interprétée dans la perspective du participant. L’information provenant de l’extérieur (par exemple, de nouveaux résultats obtenus dans le cadre d’une recherche connexe), lorsqu’elle est pertinente à la participation éclairée et continue des participants, devrait aussi être divulguée. L’information nouvelle soulève donc tout un éventail de questions qui comprend, sans toutefois s’y restreindre, les suivantes :

  • les modifications au protocole de recherche;
  • des données sur de nouveaux risques jugés suffisamment graves pour justifier leur divulgation;
  • de l’information nouvelle qui montre clairement que les avantages d’une intervention donnée sont supérieurs à ceux d’une autre;
  • de nouveaux résultats de recherche, entre autres des résultats pertinents non liés à l’essai;
  • des problèmes imprévus ayant trait au manque d’efficacité thérapeutique, des questions de recrutement ou d’autres questions jugées suffisamment sérieuses pour justifier leur divulgation.

L’obligation de déclarer ce genre d’information nouvelle au CÉR, accompagnée d’une analyse et d’une évaluation qui permettent de l’interpréter, incombe au promoteur et au chercheur. Le CÉR devrait encourager les chercheurs à porter tôt à son attention les problèmes éventuels afin qu’il puisse déterminer plus précisément l’étendue et le moment approprié de la communication de l’information aux participants et aux organismes de réglementation.

De l’information importante ayant des conséquences pour le bien-être d’anciens participants peut surgir une fois l’essai ou leur participation à celui-ci terminé. Le cas échéant, le chercheur devrait communiquer cette information au CÉR et aux autres organismes de réglementation ou organes consultatifs concernés. Le CÉR et le chercheur devraient se demander si, compte tenu de la nature et de l’urgence de l’information, celle-ci serait pertinente au bien-être et au choix éclairé des anciens participants. Dans l’affirmative, des mesures raisonnables devraient être prises pour communiquer cette information aux participants concernés d’une manière utile et en temps opportun.

Lorsqu’un promoteur refuse de faire rapport sur de l’information nouvelle et importante qui est pertinente au bien-être des participants, les chercheurs, les CÉR ou les deux ont le devoir de le faire. Plus cette information est pertinente, grave et urgente, plus le devoir de la divulguer est impératif. Avant de s’acquitter de cette obligation, les chercheurs ou les CÉR devraient donner au promoteur une occasion raisonnable de communiquer l’information aux organismes de réglementation concernés.

E. Méprise thérapeutique

À l’exception de certains essais de phase I, les essais cliniques font appel habituellement à des personnes ayant besoin de traitement et pour qui l’on espère que la thérapie expérimentale sera efficace. De plus, c’est souvent le médecin du patient, ou une personne rattaché au médecin du patient, qui fait la démarche initiale ou fournit des renseignements préliminaires sur la participation à l’essai. Des études ont montré que les participants peuvent confondre les buts de la recherche et ceux de la thérapie.

En conséquence, certains patients-participants peuvent supposer que les activités de recherche auxquelles ils participent ont une valeur thérapeutique, ou qu’ils ont été invités à y participer parce que leur médecin croit que cela contribuera à leur bien-être. La méprise thérapeutique fait référence à la tendance bien connue qu’ont les participants à un essai à croire que le but premier des tests et des interventions liés à la recherche est de leur procurer un avantage direct. Même lorsque les risques, les avantages et les solutions de rechange leur sont expliqués, il est fréquent que les participants à l’essai ne perçoivent pas clairement les différences entre participation à une recherche et soins cliniques. Cela peut être particulièrement vrai lorsque le chercheur est le médecin du participant.

Article 11.7 Les comités d’éthique de la recherche et les chercheurs qui mènent des essais cliniques devraient être conscients du phénomène de méprise thérapeutique et s’assurer que les modalités de recrutement et d’obtention du consentement éclairé précisent clairement les éléments particuliers de la participation à l’essai clinique qui sont requis à des fins de recherche, ainsi que les différences entre la recherche et les soins cliniques habituels qu’ils pourraient recevoir dans un autre contexte.

Application Le chapitre 3 (Le consentement libre et éclairé) décrit les exigences relatives au consentement libre et éclairé en vue de la participation à une recherche. L’article 3.2 stipule notamment que les participants doivent recevoir de l’information pertinente, y compris une description claire des éléments de la participation qui sont de nature expérimentale et de ceux qui ne visent pas principalement à procurer des avantages directs au participant. Une façon de réduire le risque de méprise thérapeutique est de veiller à ce que les professionnels qui dispensent des soins de santé au patient interviennent aussi peu que possible dans le recrutement de manière à dissocier clairement les personnes qui administrent le traitement de celles qui assument les fonctions de recherche.

Lorsqu’un clinicien traitant mène une recherche avec ses patients, un effort spécial peut être requis, dans le cadre du processus de consentement, pour faire la distinction entre ces deux rôles et s’assurer que les patients-participants comprennent les éléments de l’étude qui font partie de la recherche. Même si le médecin est, en définitive, responsable des soins qu’il prodigue à ses patients, les participants devraient comprendre qu’un médecin qui fait de la recherche assume un rôle qui sort du cadre habituel de la relation médecin-patient.

F. Conflits d’intérêts financiers

Recherche parrainée par l’industrie

Les essais cliniques sont habituellement entrepris dans le cadre de contrats conclus avec des entreprises pharmaceutiques ou biotechnologiques dans le but d’obtenir l’autorisation de commercialiser les médicaments mis à l’essai. Ces sociétés fabriquent des médicaments et des appareils dans un but lucratif. Cela peut entrer en conflit avec le devoir d’intégrité scientifique des chercheurs et l’obligation qui leur est faite de veiller au bien-être des participants.

Article 11.8 Les comités d’éthique de la recherche devraient s’assurer que la recherche comportant des essais cliniques est conçue de manière à respecter des normes appropriées de sécurité et à garantir un traitement respectueux des participants, et que des considérations financières ne compromettent pas ces normes ou la validité scientifique et la transparence de l’étude.

Application La recherche comportant des essais cliniques présente des défis particuliers sur le plan de la protection des participants humains et de la validité des résultats en raison des considérations financières qui entourent ces essais. La perspective d’un bénéfice, qui motive la recherche commerciale, peut entrer en conflit avec la protection des participants et la validité scientifique des essais cliniques. Les gains financiers que laisse entrevoir la démonstration de l’efficacité et de l’innocuité d’une nouvelle thérapie peuvent compromettre les normes de protection humaine et de validité scientifique (voir le chapitre 7 - Les conflits d’intérêts).

Budget des essais cliniques

Les budgets des essais cliniques sont habituellement établis en fonction des coûts par patient, le promoteur versant au chercheur un montant forfaitaire pour chaque participant à la recherche, selon la durée et la complexité de l’étude, et en fonction des interventions et des tests requis.

Article 11.9 Les comités d’éthique de la recherche devraient s’assurer que les budgets des essais cliniques sont passés en revue afin que tout conflit d’intérêts éventuel soit décelé et géré de manière appropriée.

Application À titre indicatif, les paiements versés pour la procédure liée aux essais cliniques ne devraient pas être plus élevés que les honoraires habituellement demandés par les fournisseurs de soins de santé pour la prestation de services comparables. Il convient aussi d’examiner les budgets pour s’assurer qu’aucun paiement inacceptable n’est versé, par exemple des honoraires d’intermédiation, ou qu’il n’y a aucune autre dépense inexpliquée pouvant soulever des questions au sujet d’un éventuel conflit d’intérêts. En outre, les dispositions relatives aux paiements devraient être examinées attentivement pour s’assurer qu’elles ne créent pas d’incitation contraire à l’éthique pour le recrutement accéléré des participants éventuels, au détriment d’un examen minutieux de leur admissibilité à l’essai. Des modalités de rémunération variant selon le niveau de recrutement, par exemple le versement d’un montant plus élevé par participant au-delà d’un niveau cible, pourraient encourager des pratiques de recrutement inappropriées. Les paiements non raisonnables ou les primes incitatives excessives peuvent placer le chercheur, et parfois l’établissement, en situation de conflit entre la recherche d’une rémunération financière maximale, et la nécessité de protéger les participants et de se conformer aux exigences scientifiques de l’étude. La divulgation de la nature et du montant des paiements et des autres détails budgétaires aidera le CÉR à évaluer les conflits d’intérêts éventuels et incitera les chercheurs à les gérer de manière adéquate.

G. Essais contrôlés nécessitant l’administration de placebos

Dans une étude portant sur un médicament nouveau ou une autre thérapie, un volet placebo permet au chercheur de neutraliser l’effet de facteurs qui pourraient nuire à l’évaluation valide d’une thérapie expérimentale et offre d’autres avantages sur le plan méthodologique par rapport aux modèles de recherche n’utilisant pas de placebos. Les études comparatives à l’aide de placebos constituent depuis longtemps la norme d’excellence pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de nouveaux médicaments et d’autres interventions cliniques. Cependant, la primauté de ces études a été remise en question et les opinions diffèrent quant à sa supériorité méthodologique pour tous les types d’essais cliniques. De plus, lorsqu’il existe un traitement établi efficace, le recours à un volet placebo peut donner l’impression que l’on ne protège pas adéquatement le bien-être des participants à la recherche en les privant de la thérapie requise. L’article qui suit vise à garantir que l’on aura recours à des placebos uniquement dans les cas où cela ne menace pas la sécurité des participants.

Article 11.10

a) On devrait généralement mettre à l’essai une thérapie ou une intervention nouvelle en la comparant avec une thérapie efficace établie.

b) Comme pour toutes les options qui s’offrent en matière de contrôle, le recours à un placebo est acceptable sur le plan éthique dans un essai clinique randomisé :

  • si son utilisation est scientifiquement et méthodologiquement indiquée pour établir l’efficacité ou l’innocuité de la thérapie ou de l’intervention expérimentale;
  • si cela ne menace pas la sécurité ou le bien-être des participants;
  • si le chercheur fournit au CÉR une justification scientifique valide du recours à l’essai contrôlé.

c) Dans les essais cliniques comportant l’administration d’un placebo, le chercheur et le CÉR doivent s’assurer que les participants ou les personnes appelées à prendre des décisions en leur nom sont bien renseignés au sujet :

  • de toute thérapie qui sera supprimée ou suspendue aux fins de la recherche;
  • des conséquences attendues du retrait ou de la suspension de la thérapie.

Application L’utilisation d’un traitement actif comme base de comparaison dans un essai clinique portant sur une thérapie nouvelle est généralement la forme d’étude appropriée lorsqu’il existe une thérapie efficace reconnue pour la population et l’usage clinique étudiés.

Cependant, le contrôle par placebo est acceptable dans l’une ou l’autre des situations suivantes :

  1. Il n’existe pas de traitement efficace reconnu pour la population ou l’indication à l’étude, et les données existantes laissent planer un doute sérieux au sein du groupe des médecins traitants quant à l’avantage thérapeutique net des thérapies disponibles.
  2. Les patients sont réfractaires aux traitements disponibles en raison de traitements antérieurs ou de leurs antécédents médicaux connus.
  3. L’étude comporte l’ajout d’un nouveau traitement expérimental aux traitements efficaces reconnus : traitement efficace reconnu + nouveaux traitement comparé à traitement efficace reconnu + placebo.
  4. Les patients estiment que leur réaction aux traitements efficaces reconnus pour leur affectation ne répond pas à leurs attentes*.
  5. Les patients ont précédemment refusé les traitements efficaces reconnus pour leur affectation*.

* Dans les situations 4 et 5, la détermination de la satisfaction liée à la réaction au traitement et la détermination du refus du traitement doivent avoir eu lieu en dehors du contexte du recrutement pour l’essai clinique et avant que le participant éventuel soit invité à participer à l’essai, en veillant à documenter ces faits suivant une méthode normalisée[7].

H. Analyse et diffusion des données et des résultats des essais cliniques

Les droits des promoteurs en ce qui a trait à la propriété, à l’analyse, à l’interprétation et à la publication des données d’une étude sont habituellement énoncés dans les contrats que ceux-ci passent avec les chercheurs (souvent appelés ententes relatives à des essais cliniques, ou ententes relatives à des études cliniques), lesquels ne sont pas toujours accessibles au CÉR aux fins de l’évaluation. Il arrive aussi que ces contrats imposent des limites à la publication des résultats, soit directement soit au moyen de dispositions qui visent à protéger, au profit du promoteur, les droits de propriété intellectuelle sur les méthodes et les données de l’étude ou d’autres renseignements connexes.

Article 11.11 En ce qui a trait aux résultats de la recherche :

  1. Les établissements et les comités d’éthique de la recherche devraient prendre les mesures nécessaires pour s’assurer que les chercheurs et les établissements aient accès aux résultats de la recherche et publient ou diffusent par d’autres moyens l’analyse et l’interprétation des constatations issues de la recherche, en temps opportun et sans limitation indue.
  2. Toute interdiction ou limitation indue à la publication ou à la diffusion de découvertes scientifiques provenant d’essais cliniques est inacceptable sur le plan éthique.
  3. Les établissements devraient se doter de politiques écrites raisonnables spécifiant ce qui dans les contrats de recherche est acceptable et ce qui ne l’est pas, en ce qui concerne la confidentialité, la publication et l’accès aux données.

Application Pour justifier le recours à des participants humains, ainsi que les risques et les inconvénients que ceux-ci sont appelés à subir, la recherche doit avoir une utilité. En d’autres termes, elle doit offrir une probabilité raisonnable de promouvoir le bien commun. Si les résultats de la recherche ne sont pas diffusés dans un délai raisonnable, leur valeur risque de diminuer voire de disparaître, anéantissant ainsi la contribution et les sacrifices des participants. Pour cette raison, et afin de respecter les attentes des participants et de protéger le bien public, les chercheurs et les établissements ont la responsabilité éthique de faire un effort raisonnable pour diffuser publiquement les résultats de la recherche clinique en temps utile.

Cependant, les résultats négatifs de la recherche ne sont pas toujours publiés ou diffusés par d’autres moyens. Le fait de ne pas publier ces résultats peut déformer la réalité dans les publications, ce qui engendre toute une série de conséquences négatives, notamment : des décisions cliniques mal éclairées reposant sur des données incomplètes ou biaisées; des pratiques cliniques inappropriées et peut-être préjudiciables et dommageables pour la santé; la répétition inutile et coûteuse de la recherche, avec les risques que cela comporte pour les participants; la fraude ou la supercherie dans le processus d’essai clinique; enfin, l’érosion de la confiance du public et de l’obligation de rendre compte de la recherche.

Les CÉR devraient exiger le retrait ou la modification satisfaisante de toute clause de confidentialité ou de restriction visant la publication qui limite de façon excessive le contenu de l’information scientifique pouvant être diffusé ou le calendrier de la diffusion. Les contrats devraient aussi stipuler que les chercheurs auront l’accès nécessaire aux données de l’essai, ainsi que l’occasion de les analyser, pour être en mesure de faire rapport avec précision et discernement sur les résultats de l’étude, notamment en ce qui a trait à l’efficacité et à l’innocuité.

L’article 11.11 exige a) que les CÉR et les établissements prennent des mesures raisonnables pour que les résultats de la recherche soient publiés dans un délai acceptable, b) que cette publication puisse se faire sans restriction indue, et c) que les établissements et les CÉR adoptent des politiques écrites raisonnables, auxquelles le public a accès, en ce qui a trait à la publication et à la diffusion des résultats de la recherche. Les contrats et les documents relatifs aux projets de recherche devraient être soumis à un examen pour vérifier la conformité à ces politiques et à ces principes. Ces politiques devraient viser à assurer un équilibre raisonnable entre les intérêts légitimes du promoteur et les obligations éthiques et juridiques des chercheurs à l’égard des participants et de la diffusion des données et des résultats de la recherche pour le bien public et celui de la communauté scientifique.

Ces politiques devraient exiger que les contrats de recherche prévoyant des essais cliniques soient examinés pour s’assurer que leurs dispositions sont conformes aux normes de conduite de l’établissement; en outre, elles devraient :

  1. Exiger que les clauses de confidentialité et de publication soient soumises à une autorité compétente (par exemple le CÉR ou l’administration de la recherche) qui déterminera si elles sont conformes à la politique.
  2. Exiger que toute préoccupation d’ordre éthique qui ressort de cet examen soit transmise au CÉR pour être intégrée au processus d’évaluation éthique.
  3. Stipuler que toute restriction proposée à la publication doit s’accompagner d’une justification acceptable sur le plan éthique.
  4. Stipuler que toute clause de confidentialité ou de publication
    1. doit être compatible avec l’obligation qu’a le chercheur de communiquer dans un délai raisonnable au CÉR et aux participants à l’essai l’information nouvelle ayant trait à l’essai clinique (section D - Communication de l’information nouvelle);
    2. doit être raisonnable quant aux limites ou aux restrictions imposées à la publication de cette information ou à sa diffusion ou sa communication par quelque autre moyen;
    3. doit accorder aux chercheurs l’accès aux données de l’étude.

L’examen indépendant des aspects éthiques des contrats passés entre l’industrie et les chercheurs devrait être fait par un CÉR dûment constitué, ou sous les auspices d’une autre autorité compétente au sein de l’établissement en tant que partie intégrante du processus d’évaluation éthique. Si cette dernière solution est retenue, l’examen des contrats devrait se faire 1) d’une manière conforme aux devoirs particuliers, au mandat et aux objectifs qui se rattachent à l’évaluation éthique du CÉR et 2) en consultation avec le CÉR au besoin.

Dans le cadre du processus d’évaluation, le fardeau de justifier des restrictions à la diffusion des données ou à l’accès à celles-ci devrait incomber à la partie qui veut imposer ces restrictions, habituellement le chercheur ou le promoteur. Le caractère raisonnable des restrictions visant le contenu ou le moment de la diffusion devrait être évalué à la lumière des politiques écrites de l’établissement. Ainsi, en vertu des politiques en vigueur dans certains établissements, une restriction visant la publication qui dépasse un délai de trois à six mois après la fin de l’essai est considérée inacceptable. Ces politiques devraient aussi traiter des restrictions à la diffusion de catégories particulières de renseignements, telles que les renseignements qui peuvent être considérés comme étant de propriété privée ou qui constituent un secret commercial. Les restrictions visant des renseignements que les participants jugeraient raisonnablement pertinents à leur bien-être (voir l’article 11.6) ou qui sont requis pour situer de façon appropriée le contexte d’un manuscrit ou d’une autre publication, ne sont jamais ou presque jamais justifiées.

Consignation des essais cliniques

Les registres d’essais cliniques permettent l’accès par Internet à l’information sur les essais cliniques en cours. Ainsi, quiconque peut obtenir des renseignements sur ces essais et sur leurs résultats.

Article 11.12 Tous les essais cliniques devraient être consignés dans un registre public reconnu et facilement accessible par Internet[8].

Application Les registres d’essais cliniques sont une façon d’aider à garantir que les résultats négatifs obtenus lors d’essais seront facilement accessibles. Ces registres, s’ajoutant aux politiques rédactionnelles[9], aux réformes des politiques en matière d’éthique et aux politiques révisées sur l’éthique au niveau national et à celui des établissements, peuvent contribuer à l’élaboration d’une stratégie multidimensionnelle de lutte contre la non-divulgation, la partialité des résultats publiés et la suppression de données recueillies dans le cadre de recherches cliniques.